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Principales avancées du groupe Nanomatériaux au cours des dernières années

Depuis sa création en 2005, 8 thèses de sciences ont été soutenues, 3 sont en cours, 65 articles ont été publiés dans des revues internationales à comité de lecture, 4 chapitres de livre et 2 articles de vulgarisation. Parmi les avancées, on peut citer quelques exemples :

Elaboration de nanomatériaux inorganiques

Nanoparticules superparamagnétiques

L’expertise du groupe Nanomatériaux porte sur la synthése de nanoparticules à base d’oxydes de fer de composition, taille et forme différentes afin de contrôler leurs propriétés physico-chimiques pour diverses applications.

En dessous d’une taille de l’ordre de 20 nm (pour les oxydes de fer) ces nanoparticules présentent des propriétés superparamagnétiques (particules dites monodomaine c’est à dire que la nanoparticule devient assimilable à un nano-aimant) qui en font des agents de contraste T2 pour l’Imagerie par Résonnance magnétique (IRM) en générant un hyposignal au niveau de leur accumulation ; mais qui également sous l’effet d’un champ magnétique extérieur alternatif vont générer une source de chaleur (hyperthermie) ce qui confèrent à ces nanoparticules des propriétés thérapeutiques notamment dans le cadre de la thérapie du cancer. Parallèlement aux applications dans le domaine du cancer, le concept de « cellules magnétiques » a ouvert un axe de recherche dans le domaine des thérapies cellulaires et de la médecine régénérative : à la fois détectables et manipulables par des champs extérieurs, les cellules magnétiques deviennent des outils pour suivre la migration cellulaire in vivo, optimiser l’implantation d’une greffe cellulaire ou construire à façon des substituts de tissus.

Une synthèse de nanoparticules sphériques par voie sol-gel a été mise au point (Nanomedecine, 2016). La synthèse de particules par co-précipitation à été mise au point à une échelle semi- pilote et le processus de nucléation et croissance à été suivi in situ par suivi de l’évolution des propriétés magnétiques (RSC Adv., 2014). Une phase précurseur des bâtonnets est la phase agakaneite que nous avons étudié d’un point de vue de ses propriétés magnétiques en collaboration avec le Dr. M. Tadic et le Dr. M.L. Saboungi (J. Phys. Chem. C, 2015 et Appl. Phys. Lett. 2015).

Nanoparticules métalliques

Les nanoparticules d'or sont les nanomatériaux métalliques les plus étudiés à l'heure actuelle (avec aussi les nanoparticules d’argent pour leurs propriétés bactéricides et surtout leur plus faible cout) pour leur vaste potentiel d'applications dans de nombreux domaines : en catalyse, en optique en biologie,... . En plus de l'avantage que leur confère leur taille nanométrique (rapport surface/volume accru) leur propriété de résonance plasmonique de surface (surface Plasmon Resonance SPR en anglais) dépendant notamment de leur forme (sphère vs bâtonnet) permet d’envisager leur utilisation notamment dans le domaine de la détection et de l'imagerie. Dans le domaine de la thérapie, ces nanoparticules sont des agents photos-absorbants capables de convertir la lumière en chaleur et donc utilisable en traitement photothermique. Grâce à leur numéro atomique élevé, ces nanoparticules présentent également un intérêt et la radiothérapie. En effet les rayons X vont interagir par voie photoélectrique avec ces matériaux induisant une forte atténuation des rayons X transmis (Imagerie) ainsi qu’une augmentation locale des doses de radiations via l’émission des électrons (Radiothérapie).

Le groupe a étendu son expertise sur la synthèse de particules métalliques d’or et d’argent (RSC Adv. 2014 . Thèse R. Aufaure (bourse MRT) et J. Mater. Chem. B, 2015. Collaboration F. Benyettou, A. Strabolsi NYU).

Nanoparticules à luminescence persistante et nanoparticules mixtes

Une limitation majeure à l’utilisation de nanoparticules pour l’imagerie optique notamment dans le cadre de l’imagerie par fluorescence est liée à l’auto-fluorescence des tissus. C’est pourquoi de nombreux efforts, ces dernières années, ont porté sur l’élaboration de nanoparticules semi-conductrices (quantum dots ou QDs) présentant une émission dans le proche Infra rouge. Cependant la fluorescence de ces QDs ne peut être observée que lors d’une irradiation lumineuse continue ce qui engendre une auto-fluorescence des tissus et nécessite notamment des algorithmes pour le traitement des images. Une alternative pour répondre à cette problématique est l’élaboration de nanoparticules dites à luminescence persistante. Ces particules qui sont en fait nanoparticules semi-conductrices dopées par des cations métalliques (dopants) présentent la particularité d’émettre une fluorescence (la longueur d’onde d’émission est dépendante de la nature du dopant) qui peut être détectée pendant plusieurs heures, après l’excitation des particules et avant leur injection à l’animal. De ce fait, cette excitation préalable permet de ne pas illuminer le sujet ce qui élimine l'auto-fluorescence des tissus provenant des chromophores endogènes.

Les nanoparticules, précédemment citées, présentent suivant leur composition mais également taille et forme des potentialités en tant qu’agents de contraste en imagerie dans différents type de modalités. L’association de ces différentes propriétés par l’élaboration de nanoparticules dites mixtes ou dans l’état actuel des connaissances par l’élaboration de structures nanométriques de type cœur-coquille permet d’envisager l’accès à des agents de contraste multimodaux permettant ainsi de combiner plusieurs techniques d’imageries et afin de répondre à leurs limitations.

Le groupe a mis au point une synthèse de nanoparticules à luminescence persistante et élargi son expertise à l’élaboration de nanoparticules IRM/luminescence: Chem. Eur. J. 2015 et Small, 2015. Collaboration C. Richard et D. Scherman UP5

Applications en nanomédecine

Imagerie quantitative pour les cancers du système nerveux central

Collaborations : D. Boquet (LIAS CEA), S. Mériaux (CEA NeuroSpin), L. Lenglet (Magnisense), thèse S. Richard (bourse CG93) soutenue décembre 2015

L’utilisation d’anticorps thérapeutiques est en pleine croissance et représente plus de 30% des molécules en essai clinique et nécessite la mise au point de nouvelles méthodes analytiques pour i) valider la spécificité d’action de ces molécules ii) justifier l’attribution d’un traitement coûteux pour la collectivité en mesurant son efficacité pour le patient traité. Pour répondre à ces deux objectifs, l’imagerie in vivo est une approche de choix et l’IRM présente une résolution anatomique sans équivalent. Le but de ce projet était de développer de nouveaux un nouvel outil innovant pour l’imagerie in vivo de glioblastomes dans le système nerveux central, basés sur une nanoplateforme multimodale IRM/fluorescence pour un diagnostic précoce et pour évaluer rapidement le développement tumoral. J . Mater. Chem. B, 2015, J. Mater. Chem. B, 2017

Nanoparticules immunostimulatrices

Collaboration A. Carpentier (Hopital Avicenne) Thèse F. Geinguenaud, soutenue juillet 2015

La stimulation du système immunitaire requiert la pénétration intracellulaire d’oligonucléotides contenant les motifs (5’-Cytosine-phosphate-Guanine CpG-ODN). Schématiquement, on peut distinguer deux approches dans le traitement des cancers par les CpG-ODN : l’utilisation des CpG-ODN seuls ou l’utilisation combinée des CpG-ODN avec un antigène ou un anticorp monoclonal. Dernièrement il a été montré que lorsque les CpG-ODN sont associés à la poly-arginine ou la poly-histidine, on observe une augmentation de la réponse immunitaire après stimulation par un antigène et que dans le cas de la poly-arginine l’effet est comparable à d’autres adjuvants classiques et sans toxicité. Le but du projet était de synthétiser des nanoparticules de maghémite pour transporter un CpG-ODN phosphorothioate, en association ou non avec des antigènes, au sein des cellules assurant l’immunité (Nanomaterials, 2015)

Anticancéreux oligonucléotidiques

Collaboration R. Fadard (Hopital Avicenne) Thèse F. Geinguenaud, soutenue juillet 2015

Un facteur de transcription important est STAT3, qui est fréquemment activé entre autres dans les cancers. Il a été montré que des oligonucléotides leurres (ODNs) inhibent STAT3 dans des modèles cellulaires in vitro, entrainant la mort des cellules ou il est activé. L’objectif de ce travail (Coll. Pr. R. Fagard INSERM U978, UP13) a étéde fonctionnaliser la surface des nanoparticules d’oxyde de fer vectoriser un ODN et d’étudier la transfection dans des cellules résistantes en présence ou non d’un champ magnétique (Nanomed. Nanotechnol. Biology and Medicine, 2012, J. Phys Chem. B 2014).

Nanobiovecteurs superparamagnétiques spécifiques aux intégrines

ANR ferimage 2010-2013

Des mimes du tripeptide RGD ont été couplées à la surface des nanoparticules d’oxyde de fer par couplage par chimie des carbodiimides ou par chimie click, afin d’élaborer un agent de contraste spécifique aux intégrines (Langmuir2013, Nanoscale 72013, Biochim Biophys Acta 2016

Nouveaux marqueurs magnétiques pour bio-essais 

ANR BIOTECS société Magnisense 2009-2013 

L’objectif de ce projet était d’utiliser des nanoparticules superparamagnetiques superparamagnétiques en remplacement des marqueurs traditionnels pour des dosages immunologiques (Acta Biomaterialia 2013, Analyst 2012, Small2012)

Complexes bisphosphonate-nanoparticule magnétique pour des applications à la fois thérapeutique et diagnostique

Le but de ce projet etait d’améliorer le diagnostique de pathologies et de développer des stratégies thérapeutiques grâce à des complexes bisphosphonate-nanoparticule magnétique. Plusieurs stratégies sont dévellopées :

- la fonctionnalisation directe de la surface des nanocristaux par les molécules cibles. L'activité antitumorale des bisphosphonates seuls et couplés à la surface des nanocristaux a été évaluée in vitro après incubation avec des cellules de cancer du sein MDA-MB-231. Les premiers résultats « in vivo » mettent en évidence un ralentissement de la croissance des tumeurs sous l’application d’un champ magnétique après cinq semaines de traitement. Chem. Comm., 2553-2555, 2008, Int. J. Pharm., 379, 324-327, 2009 ; Phys. Chem. Chem. Phys., 12, 2735-40, 2011 ; Faraday Discuss., 149, 211-225, 2011)

- le couplage covalent des biomolécules par activation des fonctions carboxyliques ou amines présentes à la surface des nanoparticules. Nous avons montré la faisabilité de ce procédé en conjuguant des fluorophores. Le rendement de couplage a été amélioré en travaillant sous micro-ondes (Nanotechnology, 22(5):055102 2011).

- L’encapsulation de ces nanoparticules dans des liposomes (coll. Dr. O Seksek UP 6). Il a notamment été montré par imagerie et cytométrie en flux que l’internalisation des liposomes superparamagnétiques est 100 fois plus efficace par application d’un champ magnétique. J. Mater. Chem., 4813-4820, 2011